Клиническая фармакология периферических миорелаксантов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Для выполнения хирургического вмешательства необходимо хорошее мышечное расслабление при анестезиологическом пособии. Не все общие анестетики обеспечивают снижение мышечного тонуса, для усиления их действия широко используют миорелаксанты. Особенно необходимы эти препараты для эндотрахеального обезболивания.
Классификация миорелаксантов периферического действия:
1. недеполяризующие средства (конкурентного действия):
· бензилизохинолины - тубокурарин-хлорид, атракурия безилат, цисат- ракурия безилат, мивакурия хлорид;
· аминостероиды - пипекурония бромид, панкурония бромид, векурония бромид;
- деполяризующие миорелаксанты - суксаметоний.
Фармакодинамика. С клинической точки зрения недеполяризующие миорелаксанты целесообразно разделить на препараты короткого действия (15-30 мин), препараты средней продолжительности действия (30-40 мин) и длительного действия (60-120 мин). Короткодействующие представляет мивакурий, средней продолжительности действия - атракурий, цисатракурий, векуроний, длительного действия - панкуроний и пипекуроний.
Анестезиологи выделяют также миорелаксанты однофазного и двухфазного типов действия. Такое разделение обусловлено клиническими различиями в развитии миорелаксации.
Препараты двухфазного действия вызывают мышечные подергивания сразу после внутривенного введения. Их эффект усиливается при использовании антихолинэстеразных средств, гипотермии, респираторном алкалозе. Действие ослабевает внезапно по мере снижения концентрации в области нервно-мышечного синапса.
Миорелаксанты однофазного действия не вызывают мышечных фасцикуляций, антихолинэстеразные средства снижают их эффект. Выраженность блокады нервно-мышечной передачи усиливается при повторном введении, анестезии эфиром, фторотаном, гипотермии.
Недеполяризующие миорелаксанты (конкурентного типа действия) угнетают нервно-мышечную передачу, взаимодействуя с н-холинорецепторами концевых пластинок постсинаптических мембран. Они конкурируют за места связывания с ацетилхолином и препятствуют деполяризации клеточных мембран. Если повысить содержание ацетилхолина в области н-холинорецепторов концевой пластинки, то действие миорелаксантов будет ослабляться.
Деполяризующие средства возбуждают н-холинорецепторы концевой пластинки нервно-мышечного синапса так же, как и ацетилхолин. Они вызывают стойкую деполяризацию мембран, поскольку не подвергаются гидролизу ацетилхолинэстеразой. В действии деполяризующих средств выделяют две фазы. Первая фаза проявляется мышечными сокращениями, вторая - расслаблением поперечнополосатой мускулатуры. Антихолинэстеразные средства усиливают влияние деполяризующих миорелаксантов на нервно-мышечную передачу, так как накопление ацетилхолина в синаптической щели еще больше увеличивает деполяризацию клеточных мембран.
При использовании недеполяризующих миорелаксантов (курареподобных средств) мускулатура расслабляется в определенной последовательности. Сначала расслабляются мышцы глаз и век, затем - мимическая и жевательная мускулатура, релаксируются мышцы гортани, глотки, рук, ног, живота. Последними расслабляются мышцы диафрагмы. Препараты не вызывают утраты сознания, не оказывают седативного и обезболивающего действия. Восстановление функции поперечнополосатой мускулатуры происходит в обратном порядке.
Фармакокинетика. Скорость развития эффекта миорелаксантов зависит от их поступления из крови (эти препараты вводят внутривенно) в область нервно-мышечных синапсов. Длительность действия определяется скоростью элиминации. Изменение содержания недеполяризующих миорелаксантов в крови разделяют на две фазы: быструю, когда их плазменная концентрация быстро уменьшается, и медленную. Первая связана с поступлением препаратов в ткани, вторая характеризует экскрецию из организма.
Тубокурарин метаболизируется слабо, и около 50-60% примененной дозы выводится почками за 24 ч.
Атракурия безилат метаболизируется в печени с образованием неактивных соединений. Основной метаболит - лаудоназин. Ранее считали, что лаудоназин, проникая через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, может спровоцировать судороги. Однако клинические испытания не выявили связи между концентрацией лаудоназина в крови и развитием судорожного синдрома. Около 15% введенной дозы выводится почками. Прекращение нервно-мышечной блокады, вызванной препаратом, не зависит от его метаболизма в печени и выведения с мочой, поэтому на длительность миорелаксирующего эффекта атракурия безилата изменения функции печени и почек не влияют.
Панкурония бромид выделяется преимущественно почками, но около 15- 25% введенной дозы метаболизируется в печени. Его основной метаболит 3- гидроксипанкуроний малоактивен. Пипекурония бромид также выводится в неизмененном виде почками. Векурония бромид выводится преимущественно с желчью. За 24 ч этим путем элиминируется 40-80% активного вещества. Около 30% выводится почками.
Суксаметоний после внутривенного введения распределяется в крови и внеклеточной жидкости. Более 90% введенной дозы подвергается гидролизу бутирилхолинэстеразой крови, поэтому длительность действия препарата в первую очередь обусловлена активностью этого фермента.
Показания. Миорелаксанты используются для общей анестезии, чтобы выполнить интубацию трахеи, расслабить поперечнополосатую мускулатуру при ортопедических операциях, при вмешательствах на органах брюшной полости, для проведения ИВЛ. При кратковременных вмешательствах средством выбора может быть суксаметоний.
НЛР. Недеполяризующие миорелаксанты могут вызывать высвобождение гистамина, что ведет к гиперемии кожи, снижению АД, тахикардии, бронхоспазму.
Возможны некоторые вегетативные эффекты: снижение АД (тубокурарин) или его повышение (панкурония бромид).
Деполяризующий миорелаксант суксаметоний обусловливает послеоперационные мышечные боли. Возможны также миоглобинемия, повышение или понижение АД, тахикардия, повышение внутриглазного и внутричерепного давления, гиперкалиемия, гипертермия.
Взаимодействие с другими ЛС. Действие недеполяризующих миорелаксантов усиливают общие анестетики, фентанил, аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин и др.), полипептидные антибиотики (полимиксин), клиндамицин, линкомицин, тетрациклины, метронидазол в высоких дозах, диуретики, p-адреноблокаторы, тиамин, хинидин, лидокаин, новокаинамид, препараты солей лития, α-адреноблокаторы, препараты магния.
Эффективность недеполяризующих миорелаксантов снижается при длительном предшествующем приеме глюкокортикостероидов, при использовании дифенина, карбамазепина, азатиоприна, теофиллина, норадреналина, кальция хлорида. Антагонистами недеполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства.
Растворы недеполяризующих миорелаксантов разрушаются в щелочной среде, например при смешивании в одном шприце с тиопенталом.
Деполяризующий миорелаксант суксаметоний при введении с антихолинэстеразными средствами действует гораздо дольше, так как последние, блокируя бутирилхолинэстеразу крови, подавляют разрушение миорелаксанта. Действие суксаметония усиливают аминазин, циклофосфамид, кетамин, морфин. Длительность нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметонием, увеличивают соли магния и лития, аминогликозиды, полимиксин и клиндамицин, хинидин, новокаинамид, верапамил, β-адреноблокаторы.